访谈/播客

兰迪·谢克曼谈AI为何彻底改变生物学

Randy Schekman on Why AI Changes Everything in Biology

访谈/播客🎤 嘉宾：兰迪·谢克曼(Randy Schekman，2013年诺贝尔生理学或医学奖得主，UC Berkeley分子与细胞生物学教授)；主持：Maddie Tao(iBio Science播客)⏱ 22:42👁 NA

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诺奖得主谢克曼回顾从童年显微镜到酵母分泌研究的科学之路，并谈论开放获取出版的危机与AI(尤其AlphaFold)给生物学带来的根本性变革。

核心要点

谢克曼用面包酵母作为模型，通过温度敏感致死突变体筛选，绘制出蛋白质分泌(囊泡运输)的完整通路，这一机制在进化上从酵母到人类高度保守。
该发现具有意外的医学应用：如今全球约三分之一的重组人胰岛素由表达人类基因的酵母在巨型发酵罐中生产。
他批评Elsevier、Springer Nature等商业出版巨头攫取暴利，在Nature发表一篇论文的开放获取费用高达约13000美元，其中大部分是纯利润。
AI带来的负面冲击是'论文工厂'——用AI凭空捏造的假论文正大量涌入期刊，威胁科学交流系统的可信度。
AlphaFold带来'沧海桑田'式变革：DeepMind存入了2.5亿个预测蛋白质结构，让科学家能查询、预测蛋白功能，甚至'幻觉'出自然界从未存在的新分子。
谢克曼把AI比喻为科学家可以尽情玩耍的'巨大沙盒'，认为它开启了发现新事物的大量新机遇。

分章详解

童年起点：一台显微镜点燃的痴迷

谢克曼在南加州橙县长大，家中无人从事科学，父亲是工程师、母亲是家庭主妇。
约11岁时收到一台玩具显微镜，从当地河中取回一罐'池塘浮渣'，第一次看到水滴中微生物相互碰撞、彼此吞食的'混沌'生命景象，从此着迷。
为攒钱买更好的显微镜，他靠看孩子、割草、送报纸存钱，但钱被母亲拿去买杂货；他一度气得骑车到警察局'离家出走'，最终在当铺花100美元买下一台Bausch & Lomb学生专业显微镜，伴随他整个高中。

从医学预科到立志做科学家

在UCLA大一时以医学预科起步，但在由诺奖得主Willard Libby(碳14测年法发明者)主讲的化学荣誉班中找到方向。
课程要求每名学生进入实验室工作一个季度；他选了一位研究细菌与噬菌体的年轻教师，对方让他读James Watson的《基因的分子生物学》。
这本书以直觉化的风格讲述生命如何运作，对他是一场'启示'；十周的实验加阅读让他确定：'我不去医学院了，我要做科学家。'
随后他在斯坦福师从20世纪伟大生化学家、诺奖得主Arthur Kornberg，学会如何把复杂生物过程'一块一块地拆解'。

核心科研：用酵母破解蛋白质分泌机制

1976年他在Berkeley建立实验室，选择面包酵母研究膜的组装——因酵母兼具强大的遗传学与生化方法，而当时动物细胞难以做到。
蛋白质和核酸是共价结构(氨基酸或A/G/C/T碱基紧密键合)，而生物膜是非共价的脂质双层加嵌入蛋白，分子在二维'海洋'中快速扩散，如何组装成为难题。
他提出预言：凡分泌通路所需的基因都是酵母生长的必需基因；用诱变剂筛选'温度敏感致死突变'——蛋白因一个氨基酸替换在体温下部分解折叠，使酵母室温能长、体温不能长。
他与第一位研究生专门筛选那些导致本应分泌的酶在胞内堆积的突变体，最终分离出数百个突变，绘制出完整的蛋白质输出通路。
这套机器在进化上高度保守：酵母用来分泌的同一套机制，正是人类大脑神经递质传递、胰腺分泌胰岛素所用的机制。

意外的产业应用：酵母生产人胰岛素

酵母蛋白本身无特定应用，但因机制保守，1980年代初旧金山湾区新兴的生物技术公司选择酵母作为生产临床有用人类蛋白的平台。
谢克曼帮助公司将刚克隆出的人胰岛素基因工程改造进酵母，'诱骗'酵母细胞借助分泌过程顺带制造胰岛素。
如今全球约三分之一的重组人胰岛素由表达人类基因的酵母在巨型发酵罐中生产，这是当初研究无法预料的应用。

科学出版的危机：商业巨头与暴利

学术交流数百年来依赖出版；电子出版与实时数据展示是巨大进步，但也带来挑战。
他重点批评商业出版集中化：Elsevier(发表全球最多科学文献)与Springer Nature收购并新建大量期刊，凭借强势控制权从系统中攫取巨额资金。
面对资助机构强制要求开放获取，这些出版商被迫接受，却转而向作者收取高额费用——在Nature发表一篇论文约需13000美元，其中大部分是纯利润。
他想挑战'不在高影响力期刊发表工作就不被认可'的观念，但坦言极其困难。

AI的双刃剑：论文工厂与AlphaFold革命

AI的负面冲击：'论文工厂'让作者付费获得由AI凭空生成、数据或抄袭或捏造的假论文，正大量涌入并被一些期刊批量发表，期刊难以辨别真伪，威胁科学交流可信度。
AI的正面变革：DeepMind的AlphaFold(完善AlphaFold 2后约四五年前)存入了2.5亿个预测蛋白质结构，覆盖所有已测序生物中由基因推断出的每个蛋白。
研究者可据此预测蛋白如何工作、查询与所研究蛋白相互作用的其他蛋白，甚至通过'幻觉'创造自然界从未存在的分子、催化前所未有的生化反应。
他把AI形容为科学家可以尽情玩耍的'巨大沙盒'，认为它带来了发现新事物的大量新机遇。

关键引述

“我把一滴水放上载玻片，简直不敢相信眼前所见——满是生命，那些小生物爬来爬去、相互碰撞、彼此吞食，一片混沌。(I put a drop on a glass slide, and I just couldn't believe what I was seeing. It was a profusion of life... It was chaos.)”— 兰迪·谢克曼(Randy Schekman)

“正是那台玩具显微镜镜头里的第一幅图像，真正点燃了我。(It was that first image into the lens of that toy microscope that really turned me on.)”— 兰迪·谢克曼(Randy Schekman)

“20亿年前地球上发生的事创造了一份蓝图，后来被我们体内许多过程所借用。(What happened 2 billion years ago on Earth created a blueprint that has been borrowed for many of the processes that operate in our body.)”— 兰迪·谢克曼(Randy Schekman)

“在Nature发表一篇完整论文要花研究者大约13000美元……其中很大一部分是这些商业出版商的纯利润。(To publish a full paper in Nature, it costs something like $13,000... Much of it is pure profit for them.)”— 兰迪·谢克曼(Randy Schekman)

“这对科学家来说就像一个可以尽情玩耍的巨大沙盒。(This is like a giant sandbox for scientists to play in.)”— 兰迪·谢克曼(Randy Schekman)

术语 / 人物

兰迪·谢克曼(Randy Schekman) — 美国细胞生物学家，UC Berkeley教授、霍华德·休斯医学研究所研究员；因揭示细胞囊泡运输调控机制，与James Rothman、Thomas Südhof共获2013年诺贝尔生理学或医学奖。

囊泡运输(Vesicle transport) — 细胞内将蛋白等货物用膜包裹成小囊泡、运送并通过膜融合释放到正确位置的过程，如分泌胰岛素、释放神经递质。

温度敏感致死突变(Temperature-sensitive lethal mutation) — 因一个氨基酸替换使蛋白在体温下部分解折叠的突变，使细胞在室温能存活、在体温下死亡，用于筛选必需基因的功能。

AlphaFold — DeepMind开发的AI蛋白质结构预测程序；AlphaFold 2后存入约2.5亿个预测结构，覆盖所有已测序生物的已知蛋白,彻底改变了生物学研究方式。

论文工厂(Paper mill) — 付费代写、用AI凭空生成假论文(数据多为捏造或抄袭)并投递期刊牟利的产业，威胁科学出版诚信。

Arthur Kornberg — 20世纪伟大生化学家、1959年诺奖得主(发现DNA合成酶)，谢克曼在斯坦福的博士导师。

开放获取(Open access) — 让科研成果免费向所有人开放的出版模式;资助机构强制要求,但商业出版商转向向作者收取高额发表费。

背景补充

兰迪·谢克曼(Randy Schekman，1948年生于明尼苏达州圣保罗)是UC Berkeley分子与细胞生物学教授、霍华德·休斯医学研究所研究员，本科就读UCLA、在斯坦福师从诺奖得主Arthur Kornberg获博士学位。他因发现调控细胞囊泡运输的基因机制，与James Rothman、Thomas Südhof共同获得2013年诺贝尔生理学或医学奖，是Berkeley第22位诺奖得主、首位获生理学或医学奖者。他的酵母分泌研究直接推动了生物技术产业，使酵母可被'诱导'生产胰岛素、人生长激素等蛋白药物;他也是开放获取出版的积极倡导者(曾创办期刊eLife)。

适合谁看

适合对细胞生物学、囊泡运输与诺奖级科研历程感兴趣的学生与研究者，以及关注科学出版改革和AI(如AlphaFold)如何变革生命科学的读者。